我院普外科暨上海交通大学医学院胆道疾病研究所刘颖斌教授团队在原发性胆囊癌研究领域取得重大突破。国际顶级学术期刊《自然-遗传学》（Nature Genetics影响因子IF 35.209）7月6日在线发表了由我院刘颖斌教授与复旦大学生物医学研究院刘赟副教授、中科院上海生科院营养所王慧研究员协作完成的最新研究成果—— Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway（全基因组外显子和靶向测序揭示胆囊癌ErbB信号通路高频突变）。这是目前全世界首个胆囊癌体细胞突变图谱、胆囊癌驱动基因和关键信号通路筛查研究，该项研究加深了对胆囊癌发生发展机制的了解，为胆囊癌病人临床早诊断、早治疗、早预测以及个体化医疗提供新靶点和新方案。标志着胆囊癌的研究达到国际水平。

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，早期诊断困难，恶性程度高，发病的早期即可出现肝脏和周围脏器的浸润与转移，其确诊后仅有15％～47％的切除率，且放化疗效果不确切，5 年生存率总体仅为5％，根治性切除术后也只有16.5 ％左右，预后极差。胆囊癌的发生是一个多基因、多步骤的病变过程，包括遗传学等一系列改变。越来越多的证据表明，体细胞的基因突变造成的癌基因激活与抑癌基因失活在肿瘤的发生发展过程中扮演着至关重要的作用，因此，对于胆囊癌体细胞突变筛查有助于发掘其发病的驱动基因，为胆囊癌靶向药物的研发提供了潜在靶点。

该项研究通过对57对胆囊癌样本进行了全基因外显子组测序和283个肿瘤相关基因的靶向测序，发现了在胆囊癌细胞中的体细胞突变以C>T颠换为最为常见，并且鉴定出TP53、KRAS、ERBB3 等基因在胆囊癌病人中发生高频的非沉默突变。值得关注的是，该项研究首次发现了胆囊癌ErbB信号通路（包括EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 和下游相关基因）发生高频突变（36.8%），且与病人的不良预后呈显著正相关。进一步采用RNA干扰和点突变过表达技术评估了野生型和突变型ERBB蛋白在细胞存活中的作用，证实了ErbB家族蛋白与胆囊癌的增殖及侵袭转移密切相关，提示ErbB信号通路在胆囊癌发生发展中发挥重要功能。目前多种ErbB受体或信号通路的靶向药物已进入临床使用或处于临床试验阶段。基于这一重要发现，有望发现胆囊癌预防和治疗的新途径。

该项研究主要由刘颖斌课题组博士李茂岚、刘赟课题组博士后张周、及王慧研究组博士后李晓光在三位导师指导下共同完成，并得到了科技部、国家自然科学基金委、上海市科委等部门的基金资助。此外，在研究过程中，还得到了西安交通大学医学院附属一院刘昌教授，瑞金医院沈柏用教授、刘炳亚教授，中科院上海生科院健康所秦樾教授的通力合作。 （普外科）