2026年1月3日，上海交通大学医学院附属新华医院普外科张飞研究团队与上海交通大学Bio-X研究院曹骎研究团队合作，在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）上在线发表题为“Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes”的研究论文。该研究首次成功解析了来自胰腺癌合并II型糖尿病（T2D）患者胰腺组织中hIAPP淀粉样纤维的高分辨率结构，为深入理解T2D的发病机制及开发靶向治疗策略提供了关键的结构基础。

在上海交通大学“医工交叉”项目的支持下，张飞团体和曹骎团体长期合作进行胰腺疾病研究。研究团队收集了胰腺癌患者术后胰腺组织进行淀粉样纤维提取，针对组织内淀粉样纤维含量低、提取难度大的技术瓶颈，优化出一套温和而高效的提取纯化流程。分析发现，仅在患有糖尿病的胰腺组织中可观察到典型的淀粉样纤维形貌，而未患糖尿病的胰腺组织提取物中则未见类似结构，提示该纤维与糖尿病具有密切关联。进一步，团队运用冷冻电镜技术对提取纤维进行结构解析，成功获得患者胰腺组织中的hIAPP纤维结构，分辨率分别达到2.9 Å、3.0 Å和3.4 Å。结构分析显示，不同捐献者来源的纤维具有高度一致的结构特征，均由两股对称的原纤维丝缠绕而成。其核心区域覆盖hIAPP第2–37位残基，并呈现出一种此前未被报道的独特“Ω形”折叠构象。与以往体外研究中获得的hIAPP纤维相比，该结构在主链走向、侧链排布及分子内相互作用网络等方面均存在显著差异，体现了体内病理环境对蛋白质错误折叠路径的特异性调控。

在解析出的结构中，研究团队清晰辨识出多处非蛋白源性密度，它们对称地分布于纤维表面特定的口袋或其内部空腔中，提示了内源性小分子配体的结合。其中分布于内部空腔的密度被hIAPP的疏水性侧链所环绕，提示在此处结合的配体可能是脂类物质或其它疏水分子。这些配体可能在体内起到稳定纤维构象、调节纤维生长动力学或介导细胞毒性等作用，为理解hIAPP的病理活性提供了全新的结构视角。同时，分布于纤维表面的密度提示了一些潜在的配体结合口袋，可作为设计小分子抑制剂、抗体类药物或干扰肽的特异性靶点，旨在阻止病理性纤维的形成或促进其解聚，从而对于T2D的治疗提供帮助。本研究成功建立了从复杂人体组织中提取、纯化并解析低丰度病理蛋白纤维的技术体系，首次在原子层面揭示了T2D患者胰腺组织中hIAPP淀粉样纤维的高分辨率三维结构，为针对T2D中hIAPP淀粉样变的药物研发奠定了关键基础。

此次新华医院与上海交通大学Bio-X研究院的合作，充分展现了医工交叉的创新潜力，体现了基础研究与临床转化深度融合的科学趋势，再次彰显了中国科学家在生命科学前沿领域的原创实力。本研究由上海交通大学Bio-X研究院刘文晶博士担任第一作者，新华医院普外科张飞副主任医师和上海交通大学Bio-X研究院曹骎副教授为共同通讯作者。研究获得新华医院普外科龚伟教授的大力支持。项目获得科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海交通大学医工交叉项目及“永新青年学者”计划的资助。