先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）是新生儿最常见的出生缺陷之一，影响着全球约1%的活产婴儿。然而，CHD的发病机制至今尚不清晰。目前临床上对CHD的筛查主要依赖于孕中期的影像学检查，缺乏可靠的孕早期筛查生物标志物。因此，深入解析CHD发生发展的关键分子机制、寻找孕早期可靠分子标志物，是当前CHD诊疗领域重要的科学问题。

2026年4月，上海交通大学医学院附属新华医院孙锟教授团队联合多家单位在《Advanced Science》发表了一项重磅研究，首次系统阐明了内源性肽ELABELA（ELA）在人类胚胎心脏发育中的关键作用及其调控先心病发生的分子机制。更值得关注的是，这项研究不仅揭示了ELABELA通过调控线粒体维持心脏正常发育的全新机制，还为CHD的孕期预测和治疗提供了极具转化潜力的新策略。

研究团队首先收集了卡内基分期（Carnegie Stage，CS）11至16期的人类胚胎。这一时间段恰好覆盖了心管形成、心脏环化和腔室分隔等心血管发育的关键形态发生事件。通过免疫组化和qPCR结果显示，ELA在这一关键窗口中持续表达，且空间上局限于流出道、心房和心室。同时，研究团队检测了孕24至26周因CHD引产的胎儿组织样本，免疫荧光的结果显示CHD胎儿心肌中的ELA表达水平显著降低。这是首次在人类样本中将ELA的缺失与先天性心脏病直接关联起来，为后续机制研究奠定了坚实的临床相关性基础。

研究团队进一步构建了心脏祖细胞特异性ELA敲除小鼠，在E14.5的胚胎中，敲除组小鼠出现了双动脉下型室间隔缺损、左心室心肌致密化不全及房间隔缺损，并有高达40%的胚胎致死率。

为探索ELA维持心脏发育的机制，研究团队通过多时间点单细胞转录组测序，明确E11.5的心肌细胞对ELA的缺失最为敏感，基因集富集分析发现氧化磷酸化、有氧呼吸和线粒体相关代谢通路被显著抑制，而PI3K-AKT、MAPK等关键促生存信号通路也明显下调。电镜检测提示ELA缺失导致心肌细胞的线粒体显著肿胀、嵴结构紊乱。进一步研究发现，ELA通过结合其膜受体APJ，激活AKT磷酸化，进而维持线粒体的功能并下调促凋亡蛋白BAX的表达，最终减少心肌细胞的凋亡以维持心脏的正常胚胎发育。

在研究的转化应用层面，研究团队发现，对孕鼠进行皮下持续输注外源性ELA肽，能够显著提升子代心脏中的ELA蛋白水平，并将胚胎致死率和心脏畸形的发生率分别降低了约40%和30%。电镜分析进一步确认补充ELA后，胚胎心脏中的线粒体肿胀表型得以逆转，提示外源性ELA能够穿越胎盘屏障，在体内直接发挥心脏保护作用。

此外，基于上海出生队列和早期生命计划的巢式病例对照研究，通过检测孕早期和孕中期母体血浆中的ELA水平，发现CHD孕妇的血浆ELA水平显著低于对照人群。ROC曲线分析显示，孕早期ELA浓度的AUC高达0.88，展现出卓越早期筛查的应用潜力。

综上所述，该研究首次揭示了ELABELA通过激活心肌细胞APJ调控AKT磷酸化，下调促凋亡蛋白BAX的表达，以维持线粒体结构与功能，抑制心肌细胞凋亡，从而维持心脏正常胚胎发育的分子机制，不仅加深了对CHD分子调控网络的认识，也为CHD的临床诊治提供了新的理论依据和潜在干预靶点。

上海交通大学医学院附属新华医院儿心脏中心副主任医师王鉴、助理研究员王青洁及博士研究生徐智康、周双为该论文的共同第一作者。上海交通大学医学院附属新华医院孙锟教授、陈丰原教授、赵健元教授以及济宁医学院苑金香教授为该论文共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、上海市创新集群项目、上海市自然科学基金以及上海交通大学医学院附属新华医院“攀峰计划”等项目资助。